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2018-05-04
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杜克大學(xué)的科學(xué)家證明，提高細(xì)胞清除錯誤折疊蛋白的能力，可以阻止它們的細(xì)胞內(nèi)聚集，在小鼠模型中，明顯延緩了失明的發(fā)生。
全球超過200萬人患有遺傳性和不可治愈的視網(wǎng)膜疾病，包括漸漸侵蝕視力的視網(wǎng)膜色素變性（retinitis pigmentosa）。
由于導(dǎo)致疾病的基因突變超過4000種，因此開發(fā)針對性治療策略困難重重。不過，這些突變有很多共同點(diǎn)：傾向于在眼內(nèi)生成錯誤折疊蛋白。錯誤折疊蛋白聚集從內(nèi)而外地殺死了細(xì)胞。
杜克大學(xué)的科學(xué)家證明，提高細(xì)胞清除錯誤折疊蛋白的能力，可以阻止它們的細(xì)胞內(nèi)聚集，在小鼠模型中，明顯延緩了失明的發(fā)生。這項(xiàng)研究成果發(fā)表于《Nature Communications》。這種方法也潛在適用于其他神經(jīng)退行性疾病，如亨廷頓氏癥、帕金森氏癥和阿爾茲海默癥，文章通訊作者、杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Vadim Arshavsky說。
“現(xiàn)在，我們對視網(wǎng)膜色素變性或其他遺傳性失明患者束手無策。這項(xiàng)研究表明，提高細(xì)胞處理錯誤折疊蛋白能力是一個值得考慮的策略。另外，遺傳性失明只是大量神經(jīng)退行性疾病的其中一個子集，這個概念應(yīng)該可以被推廣使用?！?
杜克大學(xué)和加州理工大學(xué)的同事合作研究了蛋白酶體，它們是消除錯誤折疊蛋白的細(xì)胞機(jī)器。Arshavsky將它的桶形結(jié)構(gòu)比喻成內(nèi)部裝載著各種切割元件的碎紙機(jī)。
錯誤折疊蛋白必須通過碎紙機(jī)蓋子上的“進(jìn)紙口”，而患病小鼠缺乏足夠的“進(jìn)紙口”，導(dǎo)致受損蛋白不斷積累。
Arshavsky和他的團(tuán)隊(duì)沒有試圖改變碎紙機(jī)，而是通過遺傳手段增加了碎紙機(jī)上的“進(jìn)紙口”（11S蛋白酶體蓋亞基PA28α）數(shù)量，為錯誤折疊蛋白提供處理機(jī)會。試驗(yàn)中，增加蛋白酶體“進(jìn)紙口”的成年小鼠視網(wǎng)膜功能細(xì)胞數(shù)量是視網(wǎng)膜色素變性小鼠的4倍。
該“進(jìn)紙口”通過遺傳改造實(shí)驗(yàn)小鼠品系獲得，至于人類，則可以通過基因療法或藥物化合物療法來為蛋白酶體添加這些“進(jìn)紙口”。
“如果我們能將患者的功能細(xì)胞數(shù)量保留下來4倍，這意味著患者的視力會增加幾十倍，”Arshavsky說。“雖然不能做到徹底治療，但這將極大地推遲失明狀況，延緩效果甚至超過人類壽命。”
